Notule
(A cura di LORENZO L. BORGIA & ROBERTO COLONNA)
NOTE
E NOTIZIE - Anno XXIII – 23 maggio 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del
testo: BREVI INFORMAZIONI]
Disturbi dello spettro dell’autismo (ASD):
distinti due sub-tipi per connettività e altri tratti. Marco
Pagani e colleghi, studiando 20 modelli genetici sperimentali di autismo
mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI), hanno individuato 2 definiti
sub-tipi, caratterizzati da particolari tratti biologici: 1) sub-tipo con ipo-connettività
dominante associata a disfunzione sinaptica; 2) sub-tipo con iper-connettività
dominante associata ad alterazioni trascrizionali e immuno-relate.
I due sub-tipi con ipo- e
iper-connettività funzionale cerebrale sono stati riscontrati in una banca dati
fMRI multicentrica umana costituita da 940 affetti da ASD e 1036 individui
neurotipici.
I due sub-tipi umani sono associati a
distinte architetture funzionali delle reti cerebrali, a distinti profili
comportamentali e riproducono le vie, rispettivamente sinaptiche e
immuno-associate, identificate nel dataset della ricerca nei roditori. [Cfr. Nature Neuroscience – AOP doi:
10.1038/s41593-026-02294-0, 2026].
Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e un
link genetico con la malattia di Alzheimer: APOE ε4. La
variante APOE ε4, epidemiologicamente considerata il maggiore fattore di
rischio della malattia di Alzheimer, influenza la diffusione delle proteine
patologiche in varie malattie neurodegenerative, Yuya Hatano e colleghi hanno
indagato la possibilità che APOE ε4 influenzi anche la diffusione delle
proteine patologiche della sclerosi laterale amiotrofica (v. per un’introduzione
alla SLA in Note e Notizie 23-05-26 SLA e infiltrazione immune dalla
periferia). Gli esiti dello studio dimostrano che APOE ε4 modifica la
distribuzione anatomica della patologia TDP-43 nella SLA sporadica, attraverso
meccanismi indipendenti dalla patologia della malattia di Alzheimer.
Distinguendo la SLA in due sottotipi legati alla patologia TDP-43 (tipo 1:
ristretta alle aree motorie; tipo 2: interessamento corticale diffuso), è
risultato che APOE ε4 era direttamente associata al tipo 2 con patologia
TDP-43 estesa a tutta la corteccia cerebrale. [Cfr. Acta Neuropathologica
151, 57, May 15, 2006].
Trovati nella corteccia sensoriale
primaria correlati decisionali in una decisione percettiva. Il
modello per descrivere lo sviluppo dei processi alla base di una decisione
percettiva attualmente adottato dai ricercatori postula il graduale accumulo di
evidenze sensoriali attraverso una cascata a feedforward gerarchicamente
organizzata di attività neuroniche, che trasforma le iniziali rappresentazioni
degli stimoli nella corteccia sensoriale primaria (S1) in decisioni percettive
elaborate nelle aree premotorie. Ma questo modello è stato messo in discussione
dai risultati di molti studi. Alex G. Armstrong e Yurii
Vlasov della Columbia University di New York hanno studiato nel topo, con un
paradigma di realtà virtuale, la base cerebrale di decisioni percettive,
rilevando che S1 può partecipare direttamente alla codifica categoriale di una
variabile decisionale “tutto o nulla” via feedback cortico-corticali
attraverso cui l’informazione sensoriale riverbera per essere trasformata in
percezione e azione.
Paragonando il quadro definito da questi
risultati al modello seguito dall’AI tradizionale (es.: convolutional
neural networks) concepito come uno schema bottom-up
in serie temporale, per passi separati e implicitamente gerarchici in cui la
sensazione ha luogo per prima e la decisione per ultima, si è detto che la decisione
nel cervello è sempre dinamicamente modulata da processi top-down.
Osservazione corretta ma riduttiva. Infatti lo studio dimostra, tra le altre
cose, la presenza di segnali decisionali nella corteccia S1 nei primi stadi
della percezione.
Non si tratta di rilevare l’ennesima
differenza tra AI e NI ma della conferma che la chiave per comprendere le basi neurofunzionali
delle maggiori espressioni dell’attività mentale risiede nella complessità
cerebrale, sviluppata non come architettura razionale di processi gerarchizzati,
ma quale risultato di una miriade di interazioni tra pressioni selettive e
risposte vincolate biologicamente. [Cfr. PNAS USA – AOP doi: 10.1073/pnas.2514107123,
2026].
Rallenta l’invecchiamento un regime di
vita strutturato e intenso con relazioni sociali. La
misura degli indici di vulnerabilità (FI, frailty
indices) coglie l’accumulo di difetti che si
accompagna al processo di invecchiamento e consente la stima del rischio di
patologie croniche e mortalità, pertanto si è affermata in geriatria come
pratica per la valutazione dello stato di salute e di rischio, fornendo
informazioni sul grado di involuzione biologica in rapporto all’età anagrafica.
Mark Espeland e colleghi hanno verificato mediante FI l’impatto di un
intervento multi-dominio per due anni sullo stile di vita di 2111 adulti di età
compresa tra i 60 e i 79 anni, mettendo a confronto questo regime con uno stile
di vita spontaneo. L’intervento multi-dominio, oltre a esercizio fisico in una
pratica motoria strutturata e dieta controllata, prevedeva attività cognitive
guidate e attività sociali stimolanti, caratterizzandosi per intensità di
esperienze quotidiane, necessità di apprendere da guide, dover dar conto e
curare i rapporti sociali per ottenerne gratificazione.
Lo studio ha dimostrato una notevole ed
evidente efficacia dell’intervento multi-dominio, con benefici complessivi per
la salute e rallentamento dei processi di invecchiamento. [Cfr. The Journals of Gerontology: Series A, Volume
81, Issue 5, glag94, May 2026].
Storia della scoperta della trasmissione
sinaptica. Quarta Parte – Dalla scoperta delle sinapsi inibitorie
all’opposizione di John Newport Langley all’opinione corrente. Abbiamo
letto le parole di Charles Sherrington su come è nato il termine “sinapsi”,
quando ancora non si aveva nemmeno la più pallida idea di quella straordinaria
struttura rivelata dal microscopio elettronico e nessuno poteva immaginare che
in quel tempuscolo di ritardo, che aveva costituito la prima prova funzionale
della loro esistenza, avvenisse quella sequenza di eventi cellulari e molecolari
che permettono il rilascio di quanti di neurotrasmettitore che si legano ai
recettori consentendo il passaggio della corrente dal terminale presinaptico
alla membrana del neurone post-sinaptico. Come si è proceduto al buio, cioè
senza poter vedere e studiare la morfologia ultrastrutturale delle giunzioni?
In altre parole, come è andata avanti la ricerca?
La risposta per questa fase degli studi
si trova tutta nel lavoro di Sherrington, che conosciamo in dettaglio dalla
pubblicazione delle dieci conferenze, le famose Silliman Lectures, che
tenne presso la Yale University sotto il titolo Integrative Action of the Nervous System, e di una raccolta edita da Denny Brown
col titolo Selected Writings
of Sir Charles Sherrington. È interessante notare come ogni passo delle sue
indagini fosse preceduto da riflessioni e ragionamenti sugli elementi di
conoscenza acquisiti: un modo di procedere di cui si sente spesso la mancanza
nella ricerca di oggi, che troppo spesso tende meccanicamente a cercare e
accumulare dati seguendo filoni di studio già definiti in ogni aspetto
teoretico e pratico.
Dopo la pubblicazione della nuova
edizione del Textbook of Physiology, Sherrington aveva un nome per le giunzioni
e poteva partire da tre importanti punti fermi: 1) una convinzione presto
divenuta un principio, 2) un’osservazione fisiologica e 3) una sua scoperta che
sarebbe diventata una struttura portante dell’edificio della neurofisiologia
moderna.
1) La convinzione, sviluppata
nell’osservazione delle afferenze ai motoneuroni spinali, è costituita dall’unidirezionalità
del flusso di informazioni condotte dagli assoni e attraversanti le sinapsi:
la corrente propagata lungo l’assone segue sempre e solo la direzione che va
dal corpo del neurone all’estremità sinaptica. È l’importante principio della
conduzione dromica, che Sherrington riaffermava in ogni circostanza, anche se
non lo aveva desunto dal riscontro di una sua originale intuizione: il
principio di unidirezionalità della corrente deriva, infatti, da una verifica
funzionale del principio di polarizzazione dinamica di Cajal.
2) L’osservazione fisiologica è quella del
ritardo sinaptico, ma ne abbiamo già parlato; non ci resta dunque che
illustrare l’ultimo punto fermo.
3) La scoperta delle sinapsi
inibitorie. Si tratta di una vera rivoluzione: né Cajal né alcun altro
degli anatomisti dell’epoca aveva mai preso in considerazione l’idea di una
connessione finalizzata a spegnere o prevenire l’accensione di un’altra. Con la
scoperta delle sinapsi inibitorie, Sherrington scopre lo strumento chiave della
regolazione intrinseca del sistema nervoso: il principio di inibizione è
la base concettuale necessaria alla spiegazione di tutti gli atti materiali e
mentali del soggetto, dall’inibizione dei motoneuroni antagonisti necessaria al
movimento, all’inibizione dei circuiti cerebrali concorrenti nell’operare delle
scelte nella nostra attività mentale. Naturalmente, il fisiologo inglese non si
rese subito conto di aver scoperto una chiave di volta per comprendere la
fisiologia di tutto il sistema nervoso, ma procedendo per passi – il primo dei
quali è stato definire le leggi che regolano l’innervazione dei muscoli degli
arti, da lui definita “innervazione reciproca” – è arrivato a scoprire l’azione
integrativa del sistema nervoso.
Studiando i riflessi spinali,
Sherrington si era reso conto di quante afferenze diverse giungono ai
motoneuroni responsabili del movimento, e aveva coniato l’espressione ancora
usata in neurofisiologia “via finale comune”; in quegli studi aveva anche
compreso come, per il concorrere di più sinapsi eccitatorie su un motoneurone,
si possa avere sommazione spaziale e, per l’arrivo di più impulsi in
sequenza, si abbia sommazione temporale. Si comprende la sua sorpresa,
quando si rese conto che più erano attive delle connessioni, tanto minore era
la probabilità che i neuroni post-sinaptici scaricassero. Quando scoprì le
sinapsi inibitorie, ipotizzò subito che fossero importanti tanto quanto le
eccitatorie nell’economia funzionale del sistema nervoso. Negli esperimenti sui
riflessi flessori ed estensori si rese conto che, quando erano eccitati i
motoneuroni che facevano contrarre un gruppo di muscoli, che così si rendevano protagonisti
del movimento, sempre, invariabilmente, si aveva l’inibizione dei
motoneuroni che innervavano i muscoli antagonisti di quelli contratti.
La precisa formulazione di questo accoppiamento fisso dell’eccitazione degli
agonisti all’inibizione degli antagonisti per effetto dell’innervazione
reciproca prese il nome di Prima Legge di Sherrington.
Pur seguendo le tracce di varie ipotesi
sperimentali nel prosieguo dei suoi studi, Charles Sherrington rimase sempre
interessato a comprendere l’intima natura biologica dell’inibizione quale
principio organizzativo del sistema nervoso centrale per tutta la sua carriera.
Così intitolò la conferenza che tenne nel 1932 al conferimento del Premio
Nobel: Inibizione come Fattore di Coordinazione. Fra i passi rilevanti del
testo vi è quello in cui, con impressionante preveggenza, suppone ciò che
l’elettrofisiologia dimostrerà molti anni dopo. In breve, afferma che
l’inibizione può considerarsi come uno stato di temporanea stabilizzazione
della superficie della membrana, che l’eccitazione deve rompere per determinare
l’evento di depolarizzazione che porterà alla conduzione dell’impulso, e
specifica che la stabilizzazione inibitoria della membrana può essere
considerata come un aumento della polarizzazione a riposo: “…qualcosa in linea
con un elettrotono. A differenza della eccitazione-depolarizzazione non
dovrebbe viaggiare; e, infatti, lo stato inibitorio non viaggia”[1].
Non è corretto affermare che Sherrington
abbia scoperto l’inibizione nel sistema nervoso, perché fenomeni inibitori
nervosi erano stati descritti in precedenza. Ad esempio, i fratelli Weber nel
1845 avevano scoperto e dimostrato che la stimolazione del nervo vago produce
un effetto inibitorio sul cuore, rallentando il ritmo di contrazione, ossia la
frequenza cardiaca; ancora prima, nel 1834 Sir Charles Bell parlava di un
vincolo nervoso che induceva rilassamento muscolare opposto alle sinergie di
contrazione. D’altra parte, Fridrich Goltz, nel cui laboratorio di Strasburgo
Sherrington aveva mosso i primi passi da ricercatore, aveva dimostrato
l’inibizione dei movimenti per forti stimoli cutanei nei cani con lesione
spinale. Sherrington ha scoperto l’inibizione sinaptica, ossia ha
compreso che i fenomeni inibitori conosciuti, e tutti quelli che si sarebbero
scoperti da allora in poi, sono dovuti a un fenomeno elettrico di membrana
presso le giunzioni tra cellule eccitabili.
Gli studi di Sherrington, che compivano
come eccellenza esemplare quanto la comunità medico-scientifica impegnata nella
ricerca sul sistema nervoso stava portando avanti da qualche decennio, avevano
contribuito a consolidare l’idea che la trasmissione di informazioni come
stimoli eccitatori o inibitori fosse un fenomeno esclusivamente bioelettrico.
La scoperta dell’esistenza di strutture specializzate come le sinapsi, dopo
aver evidenziato la differenza esistente tra la conduzione dell’impulso nervoso
lungo un neurite, o cilindrasse – come Purkinje aveva chiamato gli assoni
rivestiti di mielina oligodendrocitica – e il passaggio dello stimolo da un
neurone all’altro, ossia la trasmissione dell’informazione eccitatoria o
inibitoria, aveva messo sotto gli occhi dei ricercatori la totale ignoranza di
ciò che accadeva nelle giunzioni in quel tempuscolo di ritardo durante il quale
l’informazione passava da una cellula all’altra.
Fra coloro che non erano convinti che
tutto fosse da ricercare nella biofisica della membrana, vi era un allievo di
Michael Foster, che era stato collega di Sherrington a Cambridge, John Newport
Langley.
Oggi questo grande fisiologo è
generalmente ricordato per aver coniato la denominazione tuttora in uso di sistema
nervoso autonomo per designare quella divisione centrale e periferica del
sistema nervoso, altrimenti detta vegetativa perché specializzata nel
controllo automatico dei processi alla base della vita vegetativa, ossia le
funzioni cardiocircolatoria, respiratoria, digestiva, escretoria, emuntoria, riproduttiva e di regolazione omeostatica. In
realtà, si deve ben altro che la scelta di un nome a questo straordinario
ricercatore, che indagò dall’anatomia alla chimica del sistema vegetativo,
rintracciandone i nuclei nel midollo spinale, studiando il percorso delle fibre
afferenti nelle radici, seguendo il tragitto delle fibre viscero-effettrici dei
gangli simpatici, definendo le peculiarità delle sue divisioni principali, la
parasimpatica e l’ortosimpatica, individuandone alcune attività antagonistiche.
John Newport Langley aveva intenzione di raccogliere e ordinare, secondo i
principi fisiologici da lui individuati, tutti i dati sperimentali ottenuti in
tanti anni di ricerca, in una grande opera dal titolo “Il Sistema Nervoso
Autonomo”, di cui riuscì a pubblicare solo il primo volume nel 1921. Per i suoi
studi sui composti in grado di influenzare le attività del sistema nervoso
vegetativo, è considerato uno dei fondatori della moderna neurochimica.
Ma vediamo perché John Newport Langley,
apparentemente andando contro le evidenze della trasmissione sinaptica come
fenomeno elettrico, sosteneva l’intervento di molecole prodotte dal neurone per
ottenere gli effetti della trasmissione dell’impulso a una cellula ricevente.
Langley usava empiricamente la nicotina
come mezzo chimico di prova per studiare le sinapsi del sistema nervoso
autonomo, naturalmente non sapendo che l’alcaloide si lega ai recettori
dell’acetilcolina (ACh) che oggi chiamiamo nicotinici[2].
Una delle sue prime osservazioni fu che, applicando la nicotina al ganglio
cervicale superiore di un gatto anestetizzato, si aveva la retrazione della
membrana nittitante[3], forte
midriasi pupillare e piloerezione dal lato trattato. Sapeva, dunque, che la
nicotina eccitava le giunzioni del sistema autonomo che causano queste
risposte; in particolare, grazie alle fibre simpatiche che passano attraverso
il terzo paio di nervi cranici per gli effetti sull’occhio.
Conoscendo gli interessi di Langley,
Archibald Liversidge dell’Università di Sidney gli inviò un campione di pituri, una miscela di alcaloidi estratti
dall’arbusto Duboisia hopwoodii
che gli aborigeni australiani impiegavano come stimolante. Bastò qualche
esperimento per rendersi conto che quell’estratto aveva lo stesso effetto della
nicotina. Langley fino a quel momento aveva accettato l’opinione corrente
secondo cui la nicotina, il curaro e l’atropina esercitassero la loro azione
sulla conduzione e che nei gangli vi fosse continuità tra neurone presinaptico
e post-sinaptico, ma compì un esperimento il cui esito gli fece cambiare idea: applicò
la nicotina, come aveva applicato il pituri, in modo
da agire solo sulle cellule del ganglio da cui prendono origine gli assoni
post-gangliari e si accorse che si producevano “effetti simili a quelli
prodotti dalla breve stimolazione delle sue fibre pregangliari
anche dopo che il ganglio era stato completamente denervato tagliando le fibre pregangliari e facendole degenerare”[4].
La corrente non veniva dai neuroni pregangliari: un composto chimico, come la nicotina o altri
alcaloidi, poteva produrre la depolarizzazione della membrana e generare
l’impulso responsabile degli effetti. Dopo questa prova, John Newport Langley
sostenne con estrema determinazione l’idea della mediazione di un neurotrasmettitore
chimico per il passaggio dell’impulso da una cellula eccitabile all’altra.
[continua]
Notule
BM&L-23 maggio 2026
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organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1]
Sherrington, cit. in Synapses (Cowan, Südhof, Stevens, eds), p. 15,
Johns Hopkins University Press, Baltimore, Maryland 2003.
[2] Il nome “nicotina” fu dato
perché la molecola fu estratta dalla pianta del tabacco, Nicotiana
tabacum, così detta da Jean Nicot che inviò a
Parigi i semi di questa pianta, arrivata dall’America in Portogallo, per
promuoverne lo studio per uso medico.
[3] È quella membrana
semitrasparente biancastra che copre l’occhio dei felini di tanto in tanto;
volgarmente detta “terza palpebra”, è tipica di uccelli, rettili, anfibi e
pesci, mentre è rara nelle specie dei mammiferi in cui è presente, come
nell’uomo, un piccolo residuo vestigiale detto plica semilunaris
o plica della congiuntiva.
[4] Langley cit. in Davenport (1991) e ripreso
da Synapses (Cowan, Südhof, Stevens, eds), p. 17, Johns Hopkins
University Press, Baltimore, Maryland 2003.